Dịch hạch, căn bệnh được cho là do vi khuẩn Yersinia pestis gây ra, là một dịch bệnh động vật (còn tồn tại cho đến ngày nay) phổ biến cục bộ trong bộ Gặm nhấm sống trên mặt đất, đặc biệt là trong loài macmot châu Mỹ[9] ở Trung Á, tuy vậy người ta vẫn chưa xác định được rõ ràng địa điểm bùng phát của nạn dịch. Mặc dù thuyết phổ biến đặt địa điểm phát dịch ở vùng thảo nguyên Trung Á nhưng một số học giả lại cho rằng nó bắt nguồn từ miền Bắc Ấn Độ và một số khác, ví dụ nhà sử học Michael W. Dols, lại dựa vào bằng chứng lịch sử liên quan đến đại dịch đã khẳng định rằng Cái Chết Đen bắt nguồn từ châu Phi, sau đó mới lan sang Trung Á và gây ra dịch trong quần thể gặm nhấm.[24] Dù thế nào thì chính từ Trung Á, dịch hạch đã được truyền sang phía Đông và phía Tây thông qua các giao dịch trên con đường tơ lụa và các chiến dịch quân sự của quân đội Mông Cổ. Ghi chép đầu tiên về sự xuất hiện của căn bệnh này ở châu Âu là vào năm 1347 tại thành phố Caffa trên bán đảo Krym. Trong cuộc vây hãm kéo dài tại đây, quân đội Mông Cổ do Jani Beg chỉ huy đã mắc dịch hạch và họ quyết định dùng máy bắn đá ném các xác chết nhiễm bệnh vào thành phố để gây bệnh cho dân trong thành. Các nhà buôn Genova ở đây sau khi thoát ra đã mang theo luôn căn bệnh về đảo Sicilia và khu vực Nam Âu, nơi dịch hạch bắt đầu thực sự thành đại dịch[25].

Tạm gác một bên độ chính xác của giả thiết này thì cũng phải thừa nhận rằng các điều kiện có sẵn như chiến tranh, nạn đói và thời tiết đã khiến đại dịch dịch hạch càng trở nên khủng khiếp. Tại Trung Quốc, cuộc tấn công nhà Tống của quân đội Mông Cổ đã làm gián đoạn nền nông nghiệp và thương nghiệp ở khu vực này, dẫn tới nạn đói lan rộng cùng với dịch bệnh đã làm dân số giảm từ khoảng 120 triệu xuống còn chừng 60 triệu người.[26] Ước tính đã cướp đi mạng sống của ít nhất 1/3 dân số Trung Quốc.[27]

Tại châu Âu, Thời kỳ ấm Trung cổ kết thúc vào khoảng cuối thế kỷ XIII đã kéo theo 1 giai đoạn lạnh giá được coi là "giai đoạn tiểu Băng hà"[28] với những mùa đông kéo dài ảnh hưởng tới mùa màng. Đây là nguyên nhân chính dẫn tới Nạn đói lớn 1315-1317 ở Tây Bắc Âu, một lý do khác được coi là tác nhân của nạn đói này là sự bùng nổ dân số trong thế kỷ XIII, dân số tăng nhanh khiến cho vào đầu thế kỷ XIV nền nông nghiệp ở đây đã không còn đáp ứng được đủ nhu cầu lương thực của dân số.[29] Khu vực chịu ảnh hưởng lớn nhất của sự thiếu hụt lương thực là vùng Bắc Âu, nơi đất đai kém màu mỡ hơn nhiều vùng bồn địa Địa Trung Hải.[29] Hầu như tất cả các loại lương thực chính đều không đáp ứng đủ nhu cầu của người dân, kéo theo đó là tình trạng suy dinh dưỡng và giảm sức đề kháng, điều kiện lý tưởng để bệnh dịch lây lan. Nạn đói còn gây ra sự thiếu hụt về nguồn lực lao động khiến kinh tế các nước châu Âu lại càng suy giảm, cộng thêm vào đó là việc lãnh đạo phong kiến châu Âu như Edward III của Anh (khoảng 1327–1377) và Philippe VI của Pháp (khoảng 1328–1350), do sợ hãi rằng nguồn thu nhập của họ sẽ bị sút giảm, đã tăng mức tiền phạt và tiền thuê đất đối với tầng lớp thuê mướn.[29] Hậu quả tất yếu là mức sống của người dân châu Âu ngày càng sút giảm trong khi các vấn đề về sức khỏe ngày càng gia tăng.

Mùa thu năm 1314, mưa lớn liên tục khiến mùa đông trong vài năm liền ở châu Âu trở nên lạnh lẽo và ẩm ướt. Nền nông nghiệp vốn đã yếu kém ở đây nay lại càng suy sụp, nạn đói xảy ra và kéo dài tới 7 năm đã giết chết chừng 10% dân số châu Âu, đây được coi là nạn đói khủng khiếp nhất trong lịch sử châu lục này.[29] Nghiên cứu thu được từ việc xác định tuổi bằng vòng cây đã cho thấy một giai đoạn đình trệ của việc xây dựng cũng như thời tiết xấu ở thời điểm này.[30]

Trong hoàn cảnh châu Âu suy sụp nặng nề cả về kinh tế và xã hội ấy, 1 đợt dịch thương hàn đã xảy ra như điềm báo trước cho đại dịch sắp tới, hàng nghìn người đã chết vì thương hàn tại các khu đô thị đông đúc, đặc biệt là ở Ypres. Năm 1318 tới lượt 1 đợt dịch không rõ nguồn gốc bùng nổ, đôi khi được cho là bệnh than, đã tấn công các đàn gia súc châu Âu như cừu, bò, khiến cho sản lượng lương thực càng sụt giảm.